刘立春——中国制药企业在美国市场中应对授权仿制药竞争的策略研究
2013-07-01 09:20:00 阅读次

    2011年下半年，全球制药行业最受关注的无疑是美国辉瑞( Pfizer) 制药公司的降血脂药立普妥( Lipitor，通用名阿托伐他汀) 的美国基本专利到期。立普妥是迄今为止世界上最畅销的药品，自1996年上市以来全球销售额远超千亿美元，在美国的市场容量每年接近百亿美元。立普妥的美国基本专利于2011年11月30日终止，意味着众多仿制药厂商在美国不再被该药的基本专利束缚。按照市场规律，仿制药上市1个月后将会使品牌药的市场份额下降75%，1年之后下降到大约10%。但事实上，至2012年第一季度，辉瑞公司的产品在美国仍拥有60%以上的市场份额。而这一结果无疑要归功于辉瑞公司的立普妥授权仿制药( authorizedgenerics，AGs) 战略。

    在美国，AGs战略是品牌药公司在专利悬崖期，即品牌药专利即将到期之时为维持产品市场份额应对仿制药厂商竞争而实施的一个重要战略手段。在新时期下，我国制药企业将逐步进入美国市场，势必会面临着品牌药厂商的竞争 由于我国国内从未出现过AGs，对AGs战略的研究也是刚刚展开，笔者将对AGs战略原理特点以及影响进行研究，希望为国内制药企业在美国市场面临AGs竞争时提供借鉴。

    1 AGs战略的基本原理

    1.1 AGs的概念

    制药行业按有无商品名将药品分为两类: 品牌药( Brandnamedrug) 和仿制药( genericdrug)。品牌药是可以用商品名和通用名同时标注的药品，中国美国加拿大等国家的药品注册管理办法规定，只有包含的活性成分是新的化学分子或由已知活性成分开发出的治疗新的适应证的药品才能使用商品名，这里的“新的”需要符合专利法关于新颖性和创造性的规定，因此品牌药一定是属于可申请专利的药品。仿制药是使用通用名( 法定名称) 标注的药品，该类药品一般是品牌药活性成分的专利到期后，由其他企业使用该活性成分进行简单仿制或改变基本剂型得到的产品，并且其与所仿制的品牌药治疗的适应证相同。根据药品注册法规的规定，这类药品不能拥有商品名，只能使用通用名，所以也称为通用名药。

    仿制药按照生产依据的注册批件不同又被分为独立仿制药( independent generics，IGs) 和AGs。前者是利用已有品牌药临床试验数据进行注册后进行生产的药品; 而后者是直接使用品牌药的注册批件进行生产的药品。AGs与IGs的根本性区别在于AGs只需依据已被批准的品牌药注册批件进行生产，而不需要再次向药品注册管理部门申请注册批件。 另外，由于AGs就是拥有专利权的品牌药厂商的产品，因此与IGs必须等到品牌药专利终止后才能上市不同，AGs可以在品牌药专利终止前上市。

    AGs与品牌药的区别不在于产品本身，而是二者标注名称的差异。虽然从本质上来说二者就是同一产品，但品牌药可以使用商品名和通用名标注，而AGs则不能拥有商品名品牌药AGs和IGs的区别见表1。

    1.2 影响AGs战略的因素

    AGs战略有两个关键的要素: AGs上市时间和销售主体。通常，对这两个要素产生决定性影响的是品牌药的市场规模。品牌药厂商会根据AGs对应的品牌药的市场规模选择在品牌药专利到期前还是到期后是由独立仿制药厂商还是由品牌药厂商或其子公司销售AGs( 图1)。

    不管是AGs还是IGs，第一个上市的仿制药只能留给随后上市的仿制药很少的市场份额。在品牌药市场规模有限时，品牌药厂商倾向于选择由其子公司在专利终止前上市AGs，使之成为市场上的第一个仿制药，而且如果该产品的市场边际利润较低，则很少会有其他仿制药厂商参与竞争。品牌药厂商此举既可以在专利终止后保持收入，又可以防止多个仿制药与品牌药竞争。而如果品牌药市场容量达到一定规模，根据经济学原理，在规模化的生产条件下，产品成本能够被控制在相对更低的水平，从而能够使仿制药厂商获得高额边际利润，那么即使品牌药厂商上市AGs也不足以消除独立仿制药厂商销售IGs的决心。AGs仅能帮助品牌药夺回部分失去的市场份额，此时，品牌药厂商将会充分利用专利保护期从品牌药销售中获得收益，其往往会同独立仿制药厂商合作在专利保护终止后与IGs同步上市AGs。

    1.3 AGs战略的意义

    品牌药厂商利用AGs降低独立仿制药厂商上市IGs的积极性，从而使市场中IGs数量减少。按照经济学原理，IGs数量的减少将会提升仿制药的均衡价格，从而间接地将品牌药的均衡价格维持在较高水平，这是品牌药厂商使用AGs战略的意义所在。

    2 美国制药行业的AGs战略

    在20世纪80年代前期，史克必成公司( SmithKline Beecham，现葛兰素史克公司，GlaxoSmithKline) 授权Peen公司在美国推出了世界上第一个AGs--Dyazide( 氨苯蝶啶氢氯噻嗪) AGs，但其主要目的是为了制定Dyazide专利到期后的市场战略而提前进行的市场评估，而不是作为竞争的直接战略工具。

    1984年，美国通过了Hatch-Waxman法案，该法案中的橘皮书( orangebook) 列表专利( listedpatent) 无效或不侵权声明( 第IV段声明)、第一个挑战第IV段声明成功的简化仿制药申请( abbreviatednewdrugapplication，ANDA) 的申请人获得180d市场独占期和品牌药厂商激活停止FDA颁发ANDA正式批件的30个月遏制期3个条款使得AGs战略在美国市场中的使用除了具备基本特点之外还增添了一些特殊性。

    2.1 Hatch-Waxman法案对AGs战略的影响

    根据当前的Hatch-Waxman法案的规定，第一个挑战第IV段声明成功的ANDA申请人能够享受180d市场独占期。在独占期内，对同一个产品，FDA将不会再批准其他ANDA，这在一定程度上降低了挑战专利成功后其他仿制药厂商“搭便车”行为对挑战专利积极性的负面影响，而且由于在独占期内可以确立ANDA申请人在仿制药市场中的先行者优势，因此仿制药厂商有足够的动力成为第一个挑战专利无效或不侵权成功的ANDA申请人，这也使得挑战品牌药专利无效或不侵权的行为增加。进一步讲，仿制药在品牌药专利法定保护期终止前上市的可能性也随之上升。

    专利保护期被人为缩短是品牌药厂商所不能接受的，针对仿制药厂商的专利挑战，品牌药厂商会依据Hatch-Waxman法案在收到第IV段声明的通知之日起45日之内激活30个月的遏制期并提起专利诉讼，遏制期内FDA虽然会继续对ANDA进行技术性审查，但却不会正式批准ANDA。然而，尽管可以通过遏制期和专利诉讼延缓ANDA的批准，但由于专利被判无效或不侵权会对品牌药产生巨大不利后果，因此品牌药厂商在预计可能败诉时会启动AGs战略。

    Hatch-Waxman法案的出现赋予了AGs战略新的特点，使AGs除了用于为品牌药厂商创造直接收入外，还在专利诉讼中作为品牌药厂商重要的谈判工具。1985年，英国帝国化学工业集团( ICI) 在对第一个附有第IV段声明的ANDA申请人Barr公司进行的品牌药Nolvadex专利诉讼过程中，威胁在遏制期内上市Nolvadex的AGs，迫使Barr公司权衡之下决定与之和解。 Barr 公司同意在Nolvadex专利到期前销售Nolvadex的AGs而推迟上市IGs时间。Nolvadex案是美国历史上第一个将AGs作为竞争战略使用的案例，其结果是ICI和Barr公司联手对Nolvadex技术上的垄断，使得在2002年之前，美国市场上没有出现任何IGs的竞争。此后，辉瑞默克( Merck) 拜耳( Bayer) 等公司也纷纷效仿，使得AGs战略在美国迅速发展起来。

    2.2 美国AGs战略的使用方式

    在美国，除了在品牌药专利法定保护期终止前后主动销售AGs外，在药品专利未到期时出现ANDA申请人挑战专利无效或不侵权的情况下，品牌药厂商也会被迫使用AGs战略，并且被动使用AGs的案例数量正在呈上升趋势。由于研发品牌药将耗费巨大的时间和金钱成本，专利保护期内的超额垄断利润是品牌药厂商进行药品研发的主要驱动因素，而仿制药在专利法定保护期内上市必然会大幅降低品牌药的收入，更为严重的是导致品牌药厂商甚至无法收回期初的研发成本。AGs虽然在本质上属于品牌药，但由于其不含有商品名而被FDA视为仿制药，能够进入仿制药市场与IGs竞争，当仿制药厂商通过挑战专利无效或不侵权而有可能在品牌药专利法定保护期终止前上市IGs时，品牌药厂商迫于压力会上市AGs与之竞争，期望通过销售AGs来弥补品牌药因专利垄断的提前终结导致的经济损失。

    由于AGs的上市不需要进行申请材料实质审批而只需要在FDA进行备案，所以，不论ANDA申请人挑战专利的结果如何，品牌药厂商都可以在遏制期内完成AGs上市的准备工作，因此，AGs总是能成为市场上第一个仿制药，这为其提供了时间上的竞争优势。

    2.2.1 AGs在专利被判无效或不侵权时的使用 当第一个附有第IV段声明的ANDA申请人挑战列表专利成功时，意味着将有仿制药上市与品牌药竞争，在这种情况下上市的AGs也被称为非诉讼和解AGs。专利被判无效与被判不侵权的区别在于品牌药的专利在被判不侵权时仍然有效，换言之，专利被判不侵权时，除挑战者外，其他仿制药厂商仍然要受专利的制约，但对于品牌药厂商来说面临仿制药的竞争是不可避免的。当品牌药厂商在法院判决前预料到其有可能败诉时那么它会充分利用遏制期来完成AGs的上市准备，即在遏制期内向FDA进行AGs备案和寻找可以合作的销售方，并且根据品牌药市场规模选择在诉讼终结前还是终结后上市AGs( 图2)。

    当专利被判不侵权时，除了上市AGs，品牌药厂商也会以在180d市场独占期内不上市AGs为条件劝说仿制药厂商延迟上市IGs的时间。

    2. 2. 2 AGs在专利诉讼和解时的使用 在与第IV段声明有关的诉讼中，由于信息的不对称性，品牌药厂商和ANDA申请人都无法确定诉讼结果是否对己方有利。再加上影响诉讼的其他因素，包括书面证据专家意见及法官的自由裁量权等，使得诉讼双方只能对诉讼成功与否进行概率上的估计，而无法做出准确的判断，这就为双方达成诉讼和解提供了条件。

    一方面，对品牌药厂商而言，专利被判无效或不侵权对品牌药的影响巨大。因为一旦专利被规避，意味着仿制药市场在短期内将完全开放，这对品牌药的打击是不言而喻的，因此当专利诉讼结果不明朗时，通常由品牌药厂商提出和解协议，其中就包括建议挑战专利无效或不侵权的ANDA申请人在专利到期前销售AGs; 另一方面，ANDA申请人也不能确保挑战专利无效或不侵权成功，并且考虑到即使己方胜诉，品牌药厂商推出的AGs也会蚕食IGs市场份额，所以ANDA申请人在专利诉讼过程中有时会接受品牌药厂商提出的在专利到期前合作销售AGs的和解协议，该种AGs也被称为诉讼和解协议AGs。

    当品牌药厂商和仿制药厂商都对专利效力的强弱不能充分认知时，AGs战略在诉讼和解中的使用让诉讼双方达到双赢的结果: 品牌药厂商能够规避专利被判无效或不侵权而导致的市场开放竞争的风险，并且可以获得固定的收入来源; 而仿制药厂商也能够以较小的风险和成本抢先占领仿制药市场。实际上，诉讼双方是以和解的方式来弱化败诉的风险和降低败诉带来的损失。

    2.3 立普妥AGs战略

    2002年8月19日，Ranbaxy公司成为第一个向FDA提交附有第IV段声明的阿托伐他汀ANDA申请人，辉瑞公司接到通知后立刻激活遏制期并提起专利侵权诉讼，在诉讼过程中，面对Ranbaxy公司的强硬态度，辉瑞公司一方面向FDA提交上市立普妥AGs的备案材料，并与华生( Watson)公司达成在美国市场销售立普妥AGs的协议，随时准备销售立普妥AGs，另一方面积极地与Ranbaxy公司进行和解谈判。考虑到AGs提前上市的影响和专利诉讼的不确定结果，Ranbaxy公司于2008年6月18日同意与辉瑞公司和解，和解协议规定华生公司和Ranbaxy公司分别在立普妥专利到期之后再销售AGs和IGs。

    立普妥AGs于2011年12月1日开始在美国销售，2d后Ranbaxy公司的IGs上市。在专利到期后10d两个仿制药一共得到14.6%的市场份额中，AGs大约占97.6%，而IGs仅为不到2.5%。在Ranbaxy公司的独占期终止后，IGs的市场份额上升到了39.1%。而据估计，仿制药上市3年后，辉瑞公司的产品( 包括品牌药和AGs) 和Ranbaxy公司的IGs在美国市场的份额将各保持在30%。

    立普妥案是当代美国AGs战略非常经典的案例。立普妥专利到期后，一方面，辉瑞公司通过合作销售AGs在短期内保住了超出预期的市场份额，证明了AGs短期内对IGs的遏制作用仍是品牌药厂商普遍使用的战略手段;另一方面，尽管由于AGs的出现使得Ranbaxy公司在180d市场独占期IGs的收益低于预期，但随着时间的推进，Ranbaxy公司IGs的市场份额已逐渐超越了品牌药，说明仿制药厂商在面对AGs竞争时，只要战略使用得当，在长期仍会有所作为。

    3 中国制药企业在美国市场中应对AGs的建议

    自2007年浙江华海药业成为中国第一家通过美国FDA认证的化学药制剂生产企业以来，国内已近有20家化学药制剂企业通过了这一世界上最严格的药品制剂生产资格认证，意味着中国的化学药制剂终于能够进入到全球最大的药品市场。我国制药企业的产品多为仿制药，而在美国市场中，AGs已经成为品牌药厂商限制仿制药厂商最普遍的手段，我国仿制药进入美国市场，不可避免地会遇到AGs的竞争，因此需要我国制药企业针对不同的情况做出不同的应对措施。

    3.1 最先挑战第 段声明的ANDA申请人

    当我国制药企业作为第一个ANDA申请人挑战专利无效或不侵权时，品牌药厂商首先会根据Hatch-Waxman法案激活30个月的遏制期，然后对我国制药企业提起专利诉讼，并且在专利诉讼过程中品牌药厂商可能会进行上市AGs的准备工作，包括AGs在FDA的备案和寻找销售方，此时我国制药企业有两种策略可以选择: 继续进行诉讼，获得180d市场独占期; 放弃180d市场独占期，同意销售AGs的协议。

    3.1.1 获得180d市场独占期 第一，当品牌药专利效力较弱且市场规模较大时，我国制药企业可以不必考虑AGs影响。根据美国联邦贸易委员会( FTC) 的调研报告，当品牌药具备一定的市场规模时，即使在180d市场独占期内出现AGs参与竞争，仿制药厂商在独占期内销售IGs的收益也要高于与品牌药厂商合作销售AGs的收益。由于品牌药厂商发售AGs的目的在于弥补品牌药由于专利法定保护期提前终止引起的损失，所以AGs的销售价格通常会高于IGs，因此即使品牌药厂商能够使AGs成为仿制药市场的第一个产品，从长期看来，独立仿制药厂商也能够通过价格优势逐步占领市场。正如立普妥案中，Ranbaxy公司的IGs上市半年后，其市场份额已经超越了立普妥。所以，如果坚持专利诉讼获得180d市场独占期，那么建议我国制药企业采取的策略为: 首先，力争在遏制期内通过FDA的技术性审评，以便能够在诉讼终结后立刻获得正式批件; 其次，上市后积极地进行宣传; 最后，在合理的范围内使用价格战，最大限度消除AGs的先行者优势。

    第二，当品牌药市场规模有限时，我国制药企业可以考虑延缓IGs的上市时间以换取品牌药厂商在180d市场独占期内不会发售AGs。在小规模市场中，如果品牌药厂商在独占期内发售AGs，那么IGs的处境会变得非常不利，AGs大约会减少IGs独占期收入的50%，而且由于市场规模有限，AGs对IGs可能有实质性长期影响。在这种情况下即使仿制药厂商获得独占期，在与品牌药和AGs激烈的竞争中也难以取得明显的优势，而延缓IGs的上市时间换取其在独占期内成为唯一的仿制药，既能够避免不必要的竞争，又能够发挥独占期的优势。

    3.1.2 放弃180d市场独占期在专利诉讼期间仿制药厂商不仅要承担高额的专利诉讼成本，而且与品牌药厂商能够销售品牌药不同，仿制药厂商一旦败诉，将不能销售对应的IGs，这对经济实力有限的我国仿制药厂商来说无疑是一个巨大的风险，因此，当我国制药企业不能确认专利一定会被判无效或不侵权时，可以考虑品牌药厂商提出的专利诉讼和解协议。

    在该种情形下，我国制药企业放弃挑战专利无效或不侵权，而在品牌药专利期内销售AGs，不但可以规避败诉的风险和节约了高额的诉讼成本，而且还能获得专利到期前仿制药的销售权，特别是在专利效力实际上较强的情况下，我国制药企业获得的潜在利益会更明显。在Nolvadex案中，Nolvadex品牌药和AGs的价格在美国市场中仅相差5%，在ICI和Barr公司共同控制下，使得2002年以前Nolvadex品牌药和AGs的价格一直维持在较高的水平上，Barr公司因此获得了丰厚的回报。

    我国制药企业在与品牌药厂商签订销售AGs的专利诉讼和解协议时，还可以进行如下选择:

    第一，在品牌药专利到期前销售涉诉品牌药的AGs，在专利到期后销售IGs 这一选择适用于品牌药市场规模较大的情况下，我国制药企业能够通过先期销售AGs，建立起仿制药的销售网络，为在专利到期后的IGs销售做铺垫。

    第二，销售非涉诉品牌药的AGs。适用于涉诉品牌药市场规模较小的情况下，由于未能取得180d市场独占期，当涉诉品牌药专利到期后可能还会面临其他仿制药厂商的竞争，尽管有一定的先行者优势，但是市场规模较小，优势有限，所以我国制药企业可以选择市场规模较大的非涉诉品牌药的AGs。

    3.2 普通的ANDA申请人

    由于专利悬崖期内大量的品牌药专利即将到期，再加上研发品牌药的成本不断升高，使得现今的品牌药厂商也在努力延续品牌药的寿命，包括发售AGs 开发增量( increment)专利和常青( evergreen) 专利等，而其中又以AGs为最经济的方法。一份2006年的FDA研究报告认定了仿制药的上市对品牌药价格的影响: 当第一家仿制药竞争者进入市场，品牌药的价格仅仅降低5%，然而，当第6家仿制药竞争者进入市场，品牌药的价格约降低75%。因此，当品牌药的专利保护将要终止时，在大批仿制药厂商参与竞争带来的药品价格实质性降低前，AGs尽快地进入仿制药市场对品牌药厂商具有重要的经济意义。换言之，虽然AGs大部分在180d独占期上市，但品牌药厂商为了尽可能延续产品的经济价值，也可能会在专利保护自然终止前抢先上市AGs，并且市场规模越大，品牌药厂商发售AGs的积极性越高。

    我国制药企业无论是技术水平还是资金实力远不能与Ranbaxy Barr这些世界级的仿制药厂商相提并论，尤其是在短期内成为第一个挑战专利无效或不侵权的ANDA申请人难度较大，所以在现有条件下，与品牌药厂商合作销售非和解协议AGs可能更有利于我国制药企业打开美国仿制药市场。销售非和解协议AGs的仿制药厂商几乎都没有180天市场独占期，换言之，非和解协议AGs的销售主体通常不是第一个挑战专利无效或不侵权的ANDA申请人，这恰好符合我国制药企业的现状。通过与品牌药厂商合作销售AGs，以此进入美国仿制药市场，能够使我国制药企业减小风险，并且非和解协议AGs通常都是市场规模较大的产品，使得我国制药企业的经济利益能够得到保证，我国制药企业还可以通过销售非和解协议AGs熟悉美国仿制药市场的运行规则和积累原始资本。

    4 中国制药企业研究AGs战略的意义

    在仿制药市场不断扩充和新药研发成本不断上升的今天，全球制药行业的链条正向仿制药领域转移，即将到来的专利悬崖将为我国仿制药行业进军美国市场带来前所未有的机遇，这对于我国制药企业提升制剂结构效益发展国际化制剂市场无疑是积极的信号，但是我国制药企业在美国仿制药市场的前景并不十分乐观。首先，我国绝大部分制药企业创新水平低，目前还不具备成为第一个挑战专利无效或不侵权ANDA申请人的实力; 其次，我国制药企业对美国药品专利法规和商业运作规则仍不熟悉，缺乏美国药品市场运营的经验，在面临竞争时往往处于被动地位。

    如果我国制药企业想成为美国仿制药市场的主角之一，除了增强自身的技术和经济实力之外，还必须研究美国复杂的法律法规和商业战略案例，这也是我国制药企业迈向国际市场的必由之路。在美国，AGs战略随着法律法规的修订经历了数次变化，正是在不断的变化中，无论是品牌药厂商还是仿制药厂商对这一战略的理解都将更加深刻，使得AGs成为美国制药行业中品牌药厂商和仿制药厂商博弈的重要媒介，希望我国制药企业能够在学习美国法律的同时，更加注重商业战略的研究，充分利用机会为我国制药行业注入新的活力。

    （信息来源：《中国药学杂志》2013年7月第48卷第14期）