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甘精胰岛素产业分析报告
2016-11-28 10:06:12 阅读

  甘精胰岛素作为一种安全有效的基础长效胰岛素类药物,24小时内仅需注射一次,方便有效,因此其药物产品来得时®(Lantus®)一经面世就大受欢迎,目前为止依然是全球销售最好的糖尿病药物,同时也是全球畅销药物TOP10中唯一一个糖尿病药物。甘精胰岛素无疑是胰岛素药物领域的“超级重磅炸弹”。对于甘精胰岛素的相关研发和仿制自然成为了全球医药企业的关注热点。其结构通式:
 
 
  由于该分子专利的欧美专利权均已到期,仿制药已经成为各制药公司激烈角逐的对象。因此,课题组对甘精胰岛素相关的专利技术进行了详细地分析,以期对我国有关企业的发展提供参考。
 
PART 1:原研厂——赛诺菲
 
 
  从原研药厂的技术研发路线图(图2)可以看出,在技术研发早期,赛诺菲完成了从化合物的发现到药物的开发之后,通过分子专利和配套的制剂与方法专利使药品得到了基本的保护,就很少进行专利申请了。直到2006年之后,距甘精胰岛素的分子专利到期前10年左右,原研药厂开始发力,在分子改进、剂型改进、药物联用和制备方法各方面多点开花,试图通过技术改进获得替代产品,以延长市场收益期和市场控制力,从而稳固其霸主地位。
 
  虽然甘精胰岛素是赛诺菲的明星产品之一,然而甘精胰岛素的雏形却诞生于诺和诺德。1987年诺和诺德提交了一份PCT国际申请WO1988DK00033,公开了在A链第21位具有突变的一系列胰岛素类似物,其中包括了A21G的突变体,并公开了上述类似物具有作用时间延长的效果。但是,在研发和实验过程中,诺和诺德发现这种类似物可能对患者会造成一定的痛苦,故而放弃了这一潜在药物分子的继续研发,转让给了赛诺菲。赛诺菲接手后,在人胰岛素分子结构的B链上又进行了一系列的结构改进,最终通过B链羧基末端增加了两个精氨酸实现了长效效果,从而形成了目前上市的甘精胰岛素——来得时®。原研药厂于1988年11月8日申请了DE3837825的专利申请,该专利在实施例中公开了包括式为Gly(A21)-human Insulin Arg(B31)-Arf(B32)-OH的人胰岛素类似物,即甘精胰岛素,在B链末段增加了两个精氨酸,即添加了Arg(B31)-Arg(B32)-OH的胰岛素类似物显示了稳定长效的血糖控制效果,即显示出作为基础胰岛素的可能性。
 
  到2006年,距离来得时®分子专利到期已不足7年,跟随者开始或者准备行动时,赛诺菲再次启动了专利布局,用产品的更新换代应对即将到来的专利悬崖。一方面,通过酰胺化、A8位点突变、映异构体替换、缀合物凝胶化,对甘精胰岛素分子结构进行进一步的改进;另一方面,通过改进辅料类型以及甘精胰岛素浓度等方面,对新型制剂进行多方面拓展。最终,推出了300U的Toujeo®作为来得时®的接力者。
 
  此外,赛诺菲还注重通过药物联用形式对旗下品牌进行组合保护,赛诺菲申请的14项联用专利中,6项是甘精胰岛素与利司那肽联合使用,6项是甘精胰岛素与利司那肽、二甲双胍联合使用。由此也可看出,赛诺菲仅仅将自家研发的“新”药利司那肽和“老”药来得时双剑合璧,并未涉及其他大热的GLP-1类产品或DPP-IV类产品,至多与“老药”二甲双胍联用,既规避了侵权风险,又开拓了联用使用方案,还加强了自身产品的交叉保护。
 
PART 2:国外仿制商
 
 
  礼来与柏林格殷格翰于2011年缔结了糖尿病联盟,并于2014年联手推出了来得时的生物类似物Abasria,该药物已在欧洲上市,虽然在美国药品审批过程中,因被赛诺菲发起了侵权诉讼,使得目前FDA审理程序已经停滞,但不难看出,该糖尿病联盟在甘精胰岛素这一领域对原研药厂的有力威胁。
 
  勃林格殷格翰涉及甘精胰岛素的相关技术研发和专利申请中主要涉及了药物联用方面。其中利格列汀是勃林格殷格翰与礼来糖尿病联盟共同推出的新型DPP-4抑制剂类重磅产品,该联盟还推出了SGLT2抑制剂Empagliflozin(Jardiance),该产品已于2014年获批上市。
 
 
  百奥康是印度企业,研制了包括世界上第一个基于毕赤酵母重组人胰岛素INSUGEN®、甘精胰岛素类似物BASALOG®以及胰岛素给药装置INSUPen®。甘精胰岛素类似物BASALOG®是世界上最便宜的甘精胰岛素产品。
 
  原研厂赛诺菲推出的甘精胰岛素产品是通过大肠杆菌进行重组发酵制备获得的,而众所周知,大肠杆菌作为原核表达宿主菌株,其产物会形成包涵体,无法形成正确的有活性的折叠形式,因此需要经过后续的变性、复性和纯化等一系列过程,从而导致活性产物的损失。百奥康选择了以宿主菌株的种类为突破口,从而构建了属于自己的甘精胰岛素制备方法,开发了全套基于毕赤酵母的发酵工艺,从而获得了真核表达的甘精胰岛素。
 
 
  沃克哈特(WOCHHARDT)成立于1960年,是印度最大的医药和生物科技企业,其研发的甘精胰岛素类似物正处于临床实验阶段,但也已经开始进行相关专利布局。与百奥康专注于制备方法不同,WOCHHARDT的研发着眼点是胰岛素制剂。通过添加甘氨酸还是甲基丙烯酸酯,甚至植物油,开发出新的制剂类型,其涵盖了原研药厂100U和300U的使用剂量,又增加了新的研发亮点,不但妥善保护了自家仿制产品的剂型,又开辟了新产品的市场。
 
PART 3:国内申请人
 
 
  总体而言,国内企业在甘精胰岛素相关的几大主题均有涉及,但技术改进相对较为分散,研发热点先是从分子结构改造迁移到了制备方法的改进,近年来又主要关注了制剂领域,总体来看,有几家企业可能已经完成了整套药品制备技术的开发,也有部分企业仍着重于前期的制备方法的研发,后续制剂工艺的开发尚未启动,但总体而言,赛诺菲与甘李两驾马车的时代恐将结束,群雄逐鹿的时代即将来临。
 
  其中,值得关注的是,国内甘精胰岛素的老牌厂商甘李,其甘精胰岛素产品实际上在2005年已经上市,但多年来并未对仿制药加以专利保护。甘李在2011年提出了结晶方法专利申请,该时间点处在赛诺菲欧美的分子专利到期前4年,其申请地区包括了欧美,由此可以判断,甘李有进军欧美等海外市场的计划。同时,竞争对手鲁南旗下的山东新时代也在此时进入该领域,专利分析显示,其一方面通过改进工艺流程提高了甘精胰岛素的产量和纯度,另一方面,通过改进制剂辅料提高了药品的稳定性,从技术上已经贯通了整个生产流程,由此可以初步判断其已具备甘精胰岛素的生产能力。
 
国家知识产权局专利分析普及推广项目糖尿病药物课题组)
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