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艾塞那肽三微制剂产业分析报告
2016-11-25 15:24:06 阅读

  作为一种外源性多肽,艾塞那肽面临着所有肽类产品的困境——不稳定、代谢时间短(平均半衰期只有2.4小时)。百泌达®注射笔每天需给药两次,使用者顺应性差。这也是自艾塞那肽问世以来,对其制剂的研究从未停止的原因(图1)。其中,艾米林与礼来作为原研单位一直在跟进艾塞那肽制剂研发,他们于2008年开始联合研制一周给药一次的缓释微球(polylactide-co-glycolide microsphere)注射剂,在2012年1月获FDA批准上市,商品名为Bydureon®。我国对艾塞那肽制剂的研发紧随相关品种在国内的上市时间(2009年),且六年来始终不曾间断,还受到越来越多的关注。
 
 
PART 1——艾塞那肽制剂整体态势分析
 
  经过统计,我们发现:如果按给药方式分类,注射给药的形式始终受到高度关注,而当按剂型分类时,又以三微制剂(微球、微颗粒和微囊三种药物制剂的总称)申请量最多。特别是在向国家药监局(SFDA)申请注册的艾塞那肽药物中,三微制剂占约20%,处于重要地位(图2)
 
 
  目前药剂学上关于微球(microspheres)的定义是指药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体,球形或类球形,一般制备成混悬剂供注射或口服用。微球粒径范围一般为1~500μm,小的可以是几纳米,大的可达800μm,其中粒径小于500nm的,通常又称为纳米球(nanospheres)或纳米粒(nanoparticles),属于胶体范畴。可见,微球与微颗粒实际界限不明显,通常被看作同一种剂型。
 
  微囊(Microcapsule),也称智能微囊(Intelligent Microcapsule,IM) ,系指固态或液态药物被高分子材料包封形成的微小囊状粒子。微囊系利用天然的或合成的高分子材料(统称为囊材)作为囊膜壁壳,将固态或液态药物包裹成为药库型微型胶囊。通常粒径在1~250μm之间的称微囊,粒径在0.1~1μm之间的称亚微囊,粒径在10~100nm之间的称纳米囊。药物制成微囊或微球,可以掩盖药物的不良气味及口味,还能够提高药物的稳定性,并减少药物对胃的刺激;减少复方药物的配伍变化。应用最多的是通过微囊化方法形成缓控释制剂和靶向制剂;一些微囊还可以将活细胞或者生物活性物质包裹在内。
 
  药物的三微制剂都可进一步制成片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂、贴剂、气雾剂等。
 
  基于以上发现,我们相信对艾塞那肽三微制剂进行进一步研究对掌握艾塞那肽制剂未来发展方向大有助益。因此,我们针对这一方向展开了检索,在国内外数据库共得到文献42篇,将在下文中进一步分析。
 
PART 2——涉及艾塞那肽三微制剂分支的申请人分析
 
  对主题为艾塞那肽三微制剂的42篇专利申请的申请人及其申请数量进行统计分析可以发现(见图3),GP制药公司、深圳翰宇药业股份有限公司、艾米林药品有限责任公司和山东绿叶制药有限公司四家是目前艾塞那肽三微制剂专利的主要权利人。其中,艾米林是艾塞那肽的原研单位,其主力研制的艾塞那肽微球油溶液是目前为数不多的液态三微制剂,已与其注射器捆绑上市。山东绿叶的主攻方向是固态多层微球,已向中国国家药监局提交新药申请,包括深圳翰宇在内的其他国内申请人也主要是申请这一类型的艾塞那肽三微制剂。GP制药公司与台湾新竹清华大学联合推出了一种以静电力连接的双层球结构,用它来承载艾塞那肽,具有一定的优越性,但尚未见相关产品推出市场。
 
 
PART 3——涉及艾塞那肽三微制剂分支的技术组成分析
 
  我们对艾塞那肽三微制剂进行了技术分解,分别从微观结构、宏观物态以及主要辅料类型等方面展开分析(图4),试图挖掘一些规律。
 

 
(1)微观结构
 
  以艾塞那肽为代表的胰高血糖素样肽(GLP-1)在水中有一定的可溶性,因此初始研发方向是油包水(W/O)型制剂。美国专利US7164005和US2005/0271702公开了使用乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)通过相分离方法制备含有艾塞那肽的微球,试图通过加入添加剂(例如糖或硫酸铵)来改进生物利用度,使艾塞那肽从聚合物基质中充分释放。
 
  但是,此类制剂通常表现出强烈的暴发性初释和微弱的后续释放,导致艾塞那肽血药水平处于治疗窗口之外。同时,由于药物的不稳定性和处理步骤的降解作用,W/O制剂的制备方法可能引起药物活性损失甚至失活。在这样的背景下,多层复乳剂型应运而生。
 
 
  比较常见的是水包油包水(W/O/W)型和油包油包水(W/O/O)型。如解放军第二军医大学钟延强等采用PLGA制备通过溶剂挥发法包埋GLP-1(中国专利申请CN200910057893.2),得到长效缓释的W/O/O型微球。
 
  此外还有S/O/W型制剂,即水包油包固体。上海华谊生物技术有限公司采用反溶剂法,将多肽溶解于二甲亚砜(DMSO)中,再加入到溶有PLGA的二氯甲烷(DCM)中形成药物的细微颗粒,然后将所得悬浊液加入到外水相中,挥发有机溶剂得到缓释微球。
 
(2)物理形态
 
  艾米林致力于在已上市的Bydureon®基础上研发一种油溶液,所述油溶液能稳定的长期储存于载药单元,如注射器中,使用时直接注射而无需预混(中国专利申请号CN200980134725.7)。与之相对,国内药厂(如山东绿叶、深圳翰宇)研发的主要方向是通过冷冻干燥或喷雾干燥等手段得到固态的微球制剂(中国专利申请CN201110142532.5、CN201310260397.3、CN201410153581.2和CN201410153089.5)。这样的固态制剂储存较为方便,但注射前需要与水性载体预混,得到的注射液可能会存在凝集、沉淀等现象。有数据表明(中国专利申请CN200980134725.7),低温条件(5℃)下保存固态的艾塞那肽微球,复溶后的活性成分含量略高于相同温度条件下以油溶液形式贮存的艾塞那肽微球(94% vs 93%),但高温条件(25℃)下前者要远高于后者(90% vs 86%)。这说明国内药厂在推动着艾塞那肽微球制剂发展的走向,固态微球在很长一段时间内都将受到业界青睐。
 
 
(3)主要载体材料
 
  在分析的42篇文献中,使用PLGA作为载体的超过50%,除艾米林为美国申请人外,全部为国内申请人提交的申请。一方面体现了PLGA作为微球载体具备优越的特性,目前尚无能够替代的其他材料。另一方面也反映出国内申请人对艾塞那肽微球制剂的布局趋于保守。所幸很多申请人已经在积极探索其他的载体和制剂结构,如GLP1-金属离子-载体螯合物(美国专利公开号2005260259)、由荷正电的壳聚糖和荷负电的聚谷氨酸连接包埋艾塞那肽而成的内外双层球结构(美国专利公开号7879819、7993625、2998459等15篇文献)、自组装肽复合物(中国专利申请201210468509)、纳米生物活性玻璃纤维复合物(中国专利申请201310529364)以及专为艾塞那肽肺部给药设计的二酮哌嗪中空微球(PCT申请公开号WO2014144895)。国家知识产权局专利分析普及推广项目糖尿病药物课题组)
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